尘埃落定—SPARTAN 研究最终结果揭晓Mxn帝国网站管理系统
SPARTAN 研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、注册 III 期试验，共入组了 1207 例非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者，评估阿帕他胺+ADT 治疗 NM-CRPC 的疗效和安全性。
此前，在研究达到无进展生存期（MFS）主要终点后，SPARTAN 研究被揭盲，安慰剂组患者被允许交叉至阿帕他胺治疗组，76 例（19%）安慰剂组患者交叉至阿帕他胺治疗组。
2020 年 ASCO 会议公布了 SPARTAN 研究的最终生存分析数据，经过中位 52 个月的随访，与安慰剂+ADT 组相比，阿帕他胺+ADT 组的中位总生存期（OS）显著延长（73.9 个月 vs 59.9 个月，HR 0.784，P = 0.0161）。疾病进展方面，阿帕他胺显著延长了患者进行细胞毒性化疗的时间 (HR 0.629，P = 0.0002)。阿帕他胺组和对照组的中位治疗时间分别是 32.9 个月和 11.5 个月，两组患者由于疾病进展而中止治疗的比例分别是 42.7% 和 73.9%。阿帕他胺的安全性与既往报道结果一致 [1]。
「三重抗雄作用」的新一代抗雄药物Mxn帝国网站管理系统
正常情况下，HSP90 蛋白可以稳定雄激素受体（AR），阻止其与 N 端结构域（NTD）及共刺激因子结合发生核内转运及 DNA 结合，雄激素与 AR 受体配体结合域（LBD）结合后会使 HSP90 蛋白与 AR 的结合离散。传统抗雄药物不能有效阻止 AR 进一步与 NTD 及共刺激因子结合，而新一代抗雄药物可以阻断 AR 进一步与 NTD 及共刺激因子结合，从而有效抑制 AR 核转运，阻断 AR 与 DNA 的结合 [2]。
阿帕他胺是新一代抗雄药物，可在雄激素受体（AR）过表达的情况下达到充分的抗雄作用，阿帕他胺与 AR 结合的亲和力是比卡鲁胺的 7-10 倍。作为选择性雄激素受体抑制剂，阿帕他胺可通过识别 AR 的 LBD，抑制雄激素与 AR 的结合，阻断 AR 核转运，抑制 AR 与 DNA 的结合从而阻断 AR 介导的转录 [3]。此外，在长期的雄激素阻断环境中，传统抗雄激素反而会从抑制剂变为激动剂 [4]。其中 AR 过表达是最主要的原因 [2]。而 AR 过表达时，阿帕他胺仍全部发挥拮抗剂作用，尚未发现有拮抗剂向激动剂转变的效应 [3]。
SPARTAN 研究发现，AR 变异与预后不良有关，缩短第二次无进展生存期（PFS2）。而阿帕他胺治疗组显示更低的 AR 变异率，可能改善 AR 变异情况 [5]。
SPARTAN 研究的「完美答卷」Mxn帝国网站管理系统
SPARTAN 研究的主要终点是 MFS。次要终点包括转移时间、无进展生存期（PFS）、症状进展时间、OS 和进行细胞毒性化疗的时间。探索终点包括 PSA 进展时间、PSA 应答率、患者报道的结局和 PFS2。
2013 年，SPARTAN 研究正式开始随机入组患者。
2017 年 5 月，经过中位 20.3 个月的随访，研究首次揭盲，研究达到了 MFS 的主要终点：与安慰剂组相比，阿帕他胺治疗组的 MFS 显著延长（40.5 个月 vs 16.2 个月），发生远处转移或死亡的风险降低 72%（HR 0.28，95% CI 0.23-0.35，P＜0.001)。OS 数据尚不成熟 [6]。
2019 年，经过中位 41 个月的随访，研究第二次揭盲。阿帕他胺组和安慰剂组的 4 年 OS 分别是 72.1% 和 64.7%，阿帕他胺可以降低 25% 的死亡风险（P = 0.0121）。
在即将召开的 ASCO 会议上，会议摘要部分已更新 SPARTAN 研究的第三次揭盲结果展示了最终的 OS 数据，意味着 SPARTAN 研究已达到所有研究终点。与安慰剂相比，阿帕他胺治疗的所有终点均获得显著获益。
除了 NM-CRPC，阿帕他胺在 mHSPC 领域也显示出有效性。TITAN 研究是首个针对所有类型 mHSPC 的 III 期临床研究，主要研究终点是 OS 和影像学无进展生存期（rPFS）。研究显示，阿帕他胺+ADT 治疗可以带来 OS 获益，降低 33% 的死亡风险（P = 0.005）；阿帕他胺可以降低 52% 的影像学进展风险（P＜0.001），亚组分析显示阿帕他胺在不同分层条件下均获益，在骨转移及低瘤负荷组获益更多 [7]。基于这项研究，NCCN 指南和 EAU 指南均强烈推荐阿帕他胺联合 ADT 治疗 mHSPC。此外，阿帕他胺+ADT 用于前列腺癌早期阶段的研究正在进行，期待其相关结果能带来前列腺癌治疗理念的改变。
[1] inal survival results from SPARTAN, a phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). 2020 ASCO poster. Abstract 5516.Mxn帝国网站管理系统
[2] Clegg NJ, Wongvipat J, Joseph JD, et al. ARN-509: a novel antiandrogen for prostate cancer treatment. Cancer Res. 2012; 72:1494-1503.Mxn帝国网站管理系统
[3] Chen Y, Clegg NJ, Scher HI, et al. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: new agents for an established target. Lancet Oncol. 2009; 10(10):981-91.Mxn帝国网站管理系统
[4] Culig Z, Hoffmann J, Erdel M, et al. Switch from antagonist to agonist of the androgen receptor bicalutamide is associated with prostate tumour progression in a new model system. Br J Cancer. 1999; 81(2):242-51.Mxn帝国网站管理系统
[5] Smith MR, et al. Androgen receptor anomalies and efficacy of apalutamide in patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer from the phase 3 SPARTAN study. AACR 2018 Poster. Abstract 2605.Mxn帝国网站管理系统
[6] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med. 2018; 378(15):1408-1418.Mxn帝国网站管理系统
[7] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 201; 381(1):13-24.Mxn帝国网站管理系统
